DABRAFENIB NOVARTIS 10 mg, comprimé dispersible, boîte de 1 flacon de 35

Gliome de bas grade

Dabrafenib 10 mg est indiqué en association à Trametinib 0,05 mg/mL poudre pour solution buvable dans le traitement des patients pédiatriques âgés de 1 an et plus atteints d'un gliome de bas grade (GBG) porteur d'une mutation BRAF V600E qui nécessitent un traitement par voie systémique.

Gliome de haut grade

Dabrafenib 10 mg est indiqué en association à Trametinib 0,05 mg/mL poudre pour solution buvable dans le traitement des patients pédiatrique âgés de 1 an et plus atteints d'un gliome de haut grade porteur (GHG) d'une mutation BRAF V600E qui ont reçu au moins un traitement antérieur par radiothérapie et/ou chimiothérapie.

Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique Liste des excipients.

Les comprimés dispersibles de Dabrafenib 10 mg sont destinés à être utilisés en association à Trametinib 0,05 mg/mL. Le RCP du trametinib poudre pour solution buvable doit être consulté avant l'initiation du traitement. Pour plus d'informations sur les mises en garde et les précautions d'emploi associées au traitement par trametinib, veuillez vous référer au RCP de trametinib en poudre pour solution buvable.

Les données d'efficacité disponibles d'un traitement par monothérapie (uniquement par dabrafenib ou trametinib), et notamment par trametinib seul, sont limitées.

Test BRAF V600E

L'efficacité et la sécurité du dabrafenib n'ont pas été établies chez les patients atteints d'un gliome  non porteur d'une mutation BRAF. Le dabrafenib ne doit pas être utilisé chez les patients atteints d'un gliome non porteur d'une mutation BRAF (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).

Nouvelles tumeurs malignes

De nouvelles tumeurs malignes, cutanées ou non cutanées, peuvent survenir lorsque dabrafenib est utilisé en association au trametinib.

Tumeurs cutanées

Des tumeurs cutanées malignes telles que des carcinomes épidermoïdes cutanés (CEC) incluant des cas de kératoacanthome et de nouveaux mélanomes primitifs ont été observés chez les patients adultes traités par dabrafenib en association au trametinib (voir la rubrique 4.8). Il est recommandé d'examiner la peau du patient avant l'initiation du traitement par trametinib puis mensuellement pendant le traitement et jusqu'à 6 mois après le traitement. Le contrôle de la peau doit continuer pendant 6 mois après la fin du traitement ou jusqu'à l'initiation d'un autre traitement antinéoplasique.

Les lésions de la peau suspectes doivent être prises en charge par une exérèse chirurgicale et ne nécessitent pas de modification du traitement. Les patients doivent être informés d'avertir immédiatement leur médecin en cas d'apparition d'une nouvelle lésion de la peau.

Tumeurs malignes non cutanées

Des expérimentations in vitro ont montré une activation paradoxale de la voie de signalisation de la protéine kinase activée par les facteurs mitogènes (mitogen-activated protein kinase, MAP-kinase) dans des cellules ne présentant pas de mutation BRAF mais des mutations RAS, après exposition à des inhibiteurs de BRAF. Cette activation peut conduire à un risque accru de cancers non cutanés par exposition au dabrafenib chez les patients porteurs de mutations RAS (voir rubrique Effets indésirables). Des cancers associés à la mutation RAS ont été rapportés dans les essais cliniques chez les adultes, y compris avec un autre inhibiteur de BRAF (leucémie myélomonocytaire chronique et carcinome épidermoïde non cutané de la tête et du cou), ainsi qu'avec le dabrafenib administré en monothérapie (adénocarcinome pancréatique, adénocarcinome du canal cholédoque) ou en association avec le trametinib (cancer colorectal, cancer pancréatique).

Les bénéfices et les risques doivent être évalués avant l'administration de dabrafenib chez  les patients présentant ou ayant présenté un cancer associé à des mutations RAS. Les patients doivent faire l'objet d'un dépistage de tumeurs malignes occultes préexistantes.

La surveillance visant à détecter l'apparition de tumeurs non cutanées récidivantes/secondaires doit se poursuivre jusqu'à 6 mois après l'arrêt du dabrafenib ou jusqu'à l'instauration d'un autre traitement antinéoplasique. Les anomalies observées doivent être prises en charge selon la pratique clinique.

Hémorragie

Des évènements hémorragiques ont été rapportés chez des patients adultes et pédiatriques prenant du dabrafenib en association au trametinib. Des événements hémorragiques majeurs et des hémorragies d'issue fatale, sont survenus chez les patients adultes traités par dabrafenib en association au trametinib. Le risque potentiel de ces évènements chez les patients présentant un taux de plaquettes bas (< 75 000) n'a pas été établi étant donné que ces patients avaient été exclus des études cliniques. Le risque hémorragique peut être majoré par l'utilisation concomitante de médicaments antiplaquettaires ou anticoagulants. En cas d'hémorragie, les patients doivent être traités en fonction du tableau clinique.

Troubles visuels

Des cas de réactions ophtalmologiques incluant des uvéites et des iridocyclites ont été rapportés chez des patients pédiatriques prenant le dabrafenib en association au dabrafenib (voir rubrique Effets indésirables). Lors des essais cliniques chez les patients adultes traités avec dabrafenib, des réactions  ophtalmologiques, incluant des uvéites, des iridocyclites et des iritis ont été rapportées. Les patients doivent être surveillés régulièrement afin de détecter des signes et symptômes visuels (tels qu'une modification de la vision, une photophobie et des douleurs oculaires) pendant le traitement.

Lors des essais cliniques pédiatriques il a été observé que les troubles visuels survenaient bien plus tardivement (délai médian de survenue > 3 mois) que les autres effets indésirables observés lors du traitement par dabrafenib en association au trametinib.

Aucune adaptation posologique n'est nécessaire tant que les traitements locaux peuvent contrôler l'inflammation oculaire. Si l'uvéite ne répond pas au traitement ophtalmologique local, interrompre le dabrafenib jusqu'à disparition de l'inflammation oculaire, puis reprendre le dabrafenib à une dose réduite d'un palier. En cas de survenue d'une uvéite, aucune adaptation posologique de trametinib n'est nécessaire lorsqu'il est administré en association au dabrafenib.

Un décollement de la rétine et une occlusion de la veine rétinienne peuvent survenir avec dabrafenib associé au trametinib. Veuillez vous référer au RCP de Trametinib 0,05 mg/mL poudre pour solution buvable (rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

En cas de survenue d'un décollement de la rétine ou d'une occlusion de la veine rétinienne, aucune adaptation posologique de dabrafenib n'est nécessaire lorsqu'il est administré en association au trametinib.

Pyrexie

Des cas de fièvre ont été rapportés dans les essais cliniques chez des patients adultes et pédiatriques évaluant le dabrafenib (voir la rubrique Effets indésirables). Des évènements fébriles graves non infectieux ont été définis tels qu'une fièvre associée à des frissons sévères, une déshydratation, une hypotension et/ou une insuffisance rénale aiguë d'origine pré-rénale chez des sujets dont la fonction rénale était normale à l'inclusion. Chez les patients adultes atteints d'un mélanome non résécable ou métastatique ayant reçu dabrafenib en association au trametinib et ayant développé une pyrexie, environ la moitié des premiers épisodes de pyrexie sont survenus au cours du premier mois de traitement et environ un tiers des patients ont présenté 3 épisodes ou plus. Les patients ayant présenté des épisodes fébriles graves non infectieux ont bien répondu à une interruption de traitement et/ou des réductions de la dose ainsi qu'à la prise en charge symptomatique.

Le traitement avec le dabrafenib et le trametinib doit être interrompu si la température corporelle du patient est ≥ 38°C (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques). En cas de récurrence, le traitement peut également être interrompu au premier symptôme de pyrexie. Un traitement par antipyrétiques tels que l'ibuprofène ou le paracétamol doit être instauré. L'utilisation de corticostéroïdes par voie orale doit être envisagée dans le cas où les antipyrétiques s'avèrent insuffisants. Les patients doivent faire l'objet d'une surveillance en vue de détecter tout signe ou symptôme évocateur d'infection. Le traitement peut être repris dès lors que la fièvre a disparu. Si la fièvre est associée à d'autres signes et symptômes sévères, le traitement doit être redémarrée à une dose réduite une fois l'épisode fébrile résolu et si l'état clinique du patient le permet (voir la rubrique Posologie et mode d'administration).

Diminution de la fraction d'éjection du ventricule gauche / dysfonction ventriculaire gauche

Des cas de diminution de la FEVG ont été rapportés lors du traitement par le dabrafenib en association au trametinib à la fois chez des patients adultes et pédiatriques (voir la rubrique 4.8). Dans les essais cliniques chez les patients pédiatriques, le délai médian de survenue d'une diminution de la FEVG était d'environ 1 mois. Dans les essais cliniques chez les patients adultes, le délai médian de survenue d'une dysfonction ventriculaire gauche, d'une insuffisance cardiaque, ou d'une diminution de la FEVG était entre 2 et 5 mois.

Chez les patients traités par dabrafenib en association au trametinib, des cas de dysfonctionnements aigus, sévères du ventricule gauche dus à une myocardite ont été rapportés occasionnellement. Une récupération complète a été observée à l'arrêt du traitement. Les médecins doivent être vigilants quant à la possibilité de survenue d'une myocardite chez les patients qui développent pour  la première fois ou aggravent des signes ou symptômes cardiaques. Pour plus d'informations, veuillez vous référer au RCP de Trametinib 0,05 mg/mL poudre pour solution buvable (rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi). Aucune adaptation de la posologie du dabrafenib n'est nécessaire lorsqu'il est pris en association au trametinib.

Insuffisance rénale

Une insuffisance rénale a été identifiée chez ≤ 1 % des patients adultes traités par le dabrafenib en association au trametinib. Les cas observés chez les patients adultes étaient généralement associés à une pyrexie et une déshydratation et ont bien répondu à une interruption du traitement et à une prise en charge symptomatique. Des cas de néphrite granulomateuse ont également été rapportés chez les patients adultes. La créatininémie des patients doit être régulièrement surveillée durant le traitement. Si la créatinine augmente, il peut être nécessaire d'interrompre le traitement par le dabrafenib selon le tableau clinique. Dabrafenib n'a pas été étudié chez des patients ayant une insuffisance rénale (définie par une créatinine > 1,5 fois la valeur supérieure de la normale) ; en conséquence, la prudence est recommandée dans ce contexte (voir la rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Evènements hépatiques

Des évènements hépatiques ont été rapportés dans les essais cliniques réalisés chez les patients adultes et pédiatriques avec dabrafenib en association au trametinib (voir la rubrique 4.8). Il est recommandé de surveiller la fonction hépatique des patients traités par dabrafenib en association au trametinib, toutes les 4 semaines pendant les 6 premiers mois de traitement. La surveillance hépatique peut être poursuivie par la suite, selon la situation clinique.

Modifications de la pression artérielle

Des hypertensions et des hypotensions ont été rapportées dans les essais cliniques avec le dabrafenib en association au trametinib (voir la rubrique Effets indésirables). La pression artérielle doit être mesurée à l'instauration du traitement et surveillée pendant le traitement et prise en charge par un traitement standard du contrôle de l'hypertension artérielle, si nécessaire.

Atteinte pulmonaire interstitielle/pneumopathie

Des cas de pneumopathie interstitielle ou d'atteinte pulmonaire interstitielle ont été rapportés chez les patients adultes lors des essais cliniques avec dabrafenib en association au trametinib. Veuillez vous référer au RCP de Trametinib 0,05 mg/mL pour solution buvable pour plus d'informations.

Eruption cutanée

Des éruptions cutanées ont été observées chez environ 47 % des patients pédiatriques au cours des essais cliniques lorsque dabrafenib est utilisé en association au trametinib (voir la rubrique 4.8). Dans la majorité des cas, les éruptions étaient de grade 1 ou 2 et n'ont pas nécessité de réduction de posologie ou d'interruption du traitement.

Effets indésirables cutanés graves

Des cas d'effets indésirables cutanés graves incluant le syndrome de Stevens-Johnson, et la réaction d'hypersensibilité médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (DRESS pour Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms), pouvant menacer le pronostic vital ou être  fatals, ont été rapportés lors de traitement par l'association dabrafenib/trametinib chez des patients adultes. Avant d'initier le traitement, les patients doivent être informés des signes et symptômes des réactions cutanées et être étroitement surveillés. Si des signes et symptômes évocateurs d'une réaction cutanée grave apparaissent, le dabrafenib et le trametinib doivent être arrêtés.

Rhabdomyolyse

Des cas de rhabdomyolyse ont été rapportés chez des patients adultes traités par dabrafenib en association au trametinib. Les signes ou symptômes d'une rhabdomyolyse justifient une évaluation clinique appropriée et une  prise  en  charge  adaptée.  Veuillez  vous  référer  au  RCP  de  Trametinib 0,05 mg/mL poudre pour solution buvable, pour plus d'informations.

Pancréatite

Des cas de pancréatite ont été rapportés chez des patients adultes et pédiatriques traités par trametinib en association au dabrafenib lors des essais cliniques  chez  des  patients  (voir  la  rubrique 4.8). Une douleur abdominale inexpliquée doit être rapidement investiguée par le dosage de l'amylase et la lipase sériques. Les patients doivent être étroitement surveillés lors de la reprise du traitement après un épisode de pancréatite.

Thrombose veineuse profonde/Embolie pulmonaire

Une embolie pulmonaire ou une thrombose veineuse profonde peut survenir. Si les patients développent des symptômes d'embolie pulmonaire ou de thrombose veineuse profonde tels qu'un essoufflement, une douleur thoracique, ou un gonflement des bras ou des jambes, ils doivent consulter immédiatement un médecin. Le traitement par trametinib et dabrafenib doit être arrêté définitivement en cas d'embolie pulmonaire mettant en jeu le pronostic vital.

Affections gastro-intestinales

Des cas de colites et d'entérocolites ont été rapportés chez les patients pédiatriques traités par le dabrafenib en association au trametinib (voir la rubrique 4.8).Des colites et perforations gastro- intestinales, parfois d'issue fatale, ont été rapportées chez des patients adultes prenant du dabrafenib en association avec le trametinib. Veuillez vous référer au RCP de Trametinib 0,05 mg/mL poudre pour solution buvable pour plus d'informations.

Sarcoïdose

Des cas de sarcoïdose ont été signalés chez des patients adultes traités par dabrafenib en association avec le trametinib, impliquant principalement la peau, les poumons, les yeux et les ganglions lymphatiques. Dans la majorité des cas, le traitement par dabrafenib et trametinib a été maintenu. En cas de diagnostic de sarcoïdose, il convient d'envisager un traitement approprié.

Femmes en âge de procréer/ Fertilité chez les hommes

Avant d'initier le traitement chez des femmes en âge de procréer, une information appropriée sur les méthodes de contraception efficaces doit être donnée. Les femmes en âge de procréer recevant Dabrafenib 10 mg doivent utiliser une méthode de contraception efficace tout au long de leur traitement et durant les 16 semaines suivant l'arrêt du traitement. Les patients de sexe masculin traités par dabrafenib en association au trametinib doivent être informés du risque potentiel d'altération de la spermatogénèse, qui peut être irréversible (voir la rubrique Fertilité, grossesse et allaitement).

Lymphohistiocytose hémophagocytaire

Après la mise sur le marché, une lymphohistiocytose hémophagocytaire (LHH) a été observée chez des patients traités par trametinib en association au dabrafenib. Il convient de faire preuve de prudence lorsque le trametinib est administré en association au dabrafenib. En cas de confirmation de LHH, l'administration de dabrafenib et de trametinib doit être interrompue, et un traitement de la LHH doit être instauré.

Effets d'autres médicaments sur le dabrafenib

Le dabrafenib est un substrat des cytochromes CYP2C8 et CYP3A4. Les inducteurs puissants de ces enzymes doivent dans la mesure du possible être évités car ces agents peuvent diminuer l'efficacité du dabrafenib (voir la rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Effets du dabrafenib sur d'autres médicaments

Le dabrafenib est un inducteur des enzymes de métabolisation, ce qui peut entraîner une perte d'efficacité de nombreux médicaments couramment utilisés (voir les exemples  détaillés  à  la  rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions). Une revue de l'utilisation des médicaments est par conséquent indispensable avant toute initiation d'un traitement par le dabrafenib. L'utilisation concomitante de dabrafenib avec des médicaments qui sont des substrats sensibles de certaines enzymes de métabolisation ou de protéines de transport (voir la rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions) doit généralement être évitée s'il n'est pas possible de suivre l'efficacité ou d'adapter la posologie.

L'administration concomitante du dabrafenib et de la warfarine conduit à une diminution de l'exposition à la warfarine. La prudence est de rigueur et une surveillance renforcée de l'INR (International Normalised Ratio) est recommandée lors de l'utilisation concomitante du dabrafenib et de la warfarine, et lors de l'arrêt du dabrafenib (voir la rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

L'administration concomitante du dabrafenib et de la digoxine peut conduire à une diminution de l'exposition à la digoxine. La prudence est de rigueur et une surveillance renforcée de la digoxine est recommandée quand la digoxine (un substrat de transporteurs) est utilisée de façon concomitante avec le dabrafenib, et à l'arrêt du dabrafenib (voir la rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Excipients

Sodium

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose journalière maximale, c'est-à- dire qu'il est essentiellement « sans sodium ».

Potassium

Ce médicament contient moins de 1 mmol (39 mg) de potassium par dose journalière maximale, c'est- à-dire qu'il est essentiellement « sans potassium ».

Alcool benzylique

Ce médicament contient moins de 0,00078 mg d'alcool benzylique dans chaque comprimé dispersible.

L'alcool benzylique peut provoquer des réactions allergiques.

Les patients âgés de moins de 3 ans doivent être surveillés pour l'apparition de symptômes respiratoires.

Les femmes en âge de procréer doivent être informées du risque potentiel que représente l'excipient alcool benzylique sur le foetus en raison du risque d'accumulation dans le temps pouvant causer une acidose métabolique.

Les comprimés dispersibles de dabrafenib doivent être utilisés avec prudence chez les patients atteints d'une insuffisance hépatique ou rénale, en raison du risque d'accumulation de l'alcool benzylique dans le temps pouvant causer une acidose métabolique.

Résumé du profil de sécurité

Dans les essais cliniques pédiatriques avec le trametinib en association au dabrafenib, les effets indésirables les plus fréquents (rapportés à une fréquence ≥ 20 %) ont été : la pyrexie (65 %), l'éruption cutanée (47 %), la céphalée (39 %), les vomissements (38 %), la sécheresse de la peau  (34 %), la fatigue (33 %), la diarrhée (30 %), les hémorragies (29 %), la neutropénie (25 %), la nausée (25 %), la dermatite acnéiforme (25 %), les douleurs abdominales (23 %) et la toux (21 %).

Les effets indésirables graves (grade 3/4) les plus fréquemment rapportés étaient :  la neutropénie  (15 %), la pyrexie (9 %), l'augmentation des transaminases (6 %) et la prise de poids (4 %).

Le profil de sécurité chez les patients pédiatriques était en grande partie cohérent avec le profil de sécurité précédemment établi chez les patients adultes. Les effets indésirables supplémentaires suivants n'ont été rapportés jusqu'à présent que chez des patients adultes traités par trametinib en comprimés et dabrafenib en gélules : carcinome épidermoïde cutané, kératose séborrhéique, lymphoedème, sécheresse buccale, kératose actinique, hyperhydrose, photosensibilité (fréquent), mélanome, acrochordon, sarcoïdose, choriorétinopathie, pneumonie, insuffisance rénale, néphrite (peu fréquent), perforation gastro-intestinale (rare), lymphohistiocytose hémophagocytaire (LHH),myocardite, syndrome de Stevens-Johnson, réaction médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (indéterminé).

AVANT de prescrire ce traitement, S'ASSURER par un test validé que la tumeur du patient est porteuse de la mutation BRAF V600E.

INFORMER les patients des signes et symptômes des réactions cutanées.

- Créatininémie.
- Fonction hépatique, toutes les 4 semaines pendant les 6 premiers mois de traitement. La surveillance hépatique peut être poursuivie par la suite, selon la situation clinique.
- Pression artérielle, à l'instauration du traitement et pendant le traitement .

- Des signes et symptômes des réactions cutanées sévères.
INFORMER les patientes en âge de procréer d'UTILISER une méthode de contraception non hormonale efficace, telle qu'une méthode contraceptive barrière, tout au long du traitement et durant les 16 semaines suivant l'arrêt du traitement.

INFORMER les patients de sexe masculin du risque potentiel d'altération de la spermatogénèse, qui peut être irréversible.

Femmes en âge de procréer - Contraception chez les femmes

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement et pendant 2 semaines après l'arrêt du traitement par dabrafenib et 16 semaines suivant la dernière prise de trametinib.

Les études d'interaction n'ont été réalisées que chez l'adulte.

Effets d'autres médicaments sur le dabrafenib

Le dabrafenib est un substrat des cytochromes CYP2C8 et CYP3A4, alors que les métabolites actifs l'hydroxy-dabrafenib et le déméthyl-dabrafenib sont des substrats du cytochrome CYP3A4. Les médicaments qui sont de puissants inhibiteurs ou inducteurs des cytochromes CYP2C8 et CYP3A4 sont par conséquent susceptibles de respectivement augmenter ou diminuer les concentrations du dabrafenib. Dans la mesure du possible, d'autres agents doivent être envisagés pendant le traitement par le dabrafenib. Une attention particulière est requise lorsque des inhibiteurs puissants (par  exemple : le kétoconazole, le gemfibrozil, la nefazodone, la clarithromycine, le ritonavir, le saquinavir, la télithromycine, l'itraconazole, le voriconazole, le posaconazole, l'atazanavir) sont co-administrés avec le dabrafenib. La co-administration du dabrafenib avec des inducteurs puissants des cytochromes CYP2C8 ou CYP3A4 (tel que la rifampicine, la phénytoïne, la carbamazépine, le phénobarbital ou le millepertuis (Hypericum perforatum) doit être évitée.

L'administration de kétoconazole (un inhibiteur du cytochrome CYP3A4) à une dose de 400 mg par jour, avec le dabrafenib à une dose de 75 mg deux fois par jour a entraîné une augmentation de l'ASC du dabrafenib de 71 % et de la Cmax du dabrafenib de 33 % par rapport à l'administration de de dabrafenib seul. La co-administration a conduit à des augmentations de l'ASC des métabolites hydroxy-dabrafenib et déméthyl-dabrafenib (augmentations respectives de 82 % et 68 %). Une diminution de 16 % de l'ASC a été observée pour le carboxy-dabrafenib.

L'administration de gemfibrozil (un inhibiteur du cytochrome CYP2C8) à une dose de 600 mg par jour, avec le dabrafenib à une dose de 75 mg deux fois par jour a entraîné une augmentation de l'ASC du dabrafenib de 47 % mais n'a pas modifié la Cmax du dabrafenib par rapport à l'administration de dabrafenib seul. Le gemfibrozil n'a pas eu d'effet cliniquement significatif sur l'exposition systémique aux métabolites du dabrafenib (≤ 13 %).

L'administration de rifampicine (un inducteur du CYP3A4/CYP2C8) à une dose de 600 mg par jour avec le dabrafenib à une dose de 150 mg deux fois par jour, à doses répétées, a entraîné une diminution de la Cmax du dabrafenib (27%) et de l'ASC (34%). Aucun changement significatif de l'ASC de l'hydroxy-dabrafenib n'a été noté. L'ASC du carboxy-dabrafenib a augmenté de 73% et l'ASC du desméthyl-dabrafenib a diminué de 30%.

L'administration concomitante de doses répétées du dabrafenib à 150 mg deux fois par jour et du rabéprazole à 40 mg par jour, un agent élevant le pH, a entraîné une augmentation de 3% de l'ASC du dabrafenib et à une diminution de 12% de sa Cmax. Ces modifications de l'ASC et de la Cmax du dabrafenib ne sont pas considérées comme cliniquement significatives. Il n'est pas attendu que les médicaments qui modifient le pH des voies digestives supérieures (c'est-à-dire les inhibiteurs de la pompe à protons, les anti-H2, les antiacides) réduisent la biodisponibilité du dabrafenib.

Effets du dabrafenib sur d'autres médicaments

Le dabrafenib est un inducteur enzymatique qui augmente la synthèse des enzymes métabolisant les médicaments, dont les cytochromes CYP3A4, CYP2Cs et CYP2B6, et peut augmenter la synthèse des transporteurs ; en conséquence, les concentrations plasmatiques des médicaments métabolisés par ces enzymes sont diminuées, et peut affecter certains médicaments transportés. La diminution des concentrations plasmatiques peut entraîner une diminution voire une perte de l'effet clinique de ces médicaments. Il existe également un risque d'augmentation de la formation des métabolites actifs de ces médicaments. Les enzymes susceptibles d'être induites incluent le cytochrome CYP3A au niveau du foie et de l'intestin, ainsi que les cytochromes CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 et  les enzymes UGT (enzymes responsables de la glycuronoconjugaison). La protéine de transport Pgp peut également être induite, tout comme d'autres transporteurs (par exemple : MRP-2). L'induction de l'OATP1B1/1B3 et de la BCRP est peu probable d'après les observations obtenues lors d'une étude clinique avec la rosuvastatine.

In vitro, le dabrafenib a entraîné des augmentations dose-dépendantes des cytochromes CYP2B6 et CYP3A4. Une étude clinique d'interaction a mis en évidence une diminution de la Cmax et de l'ASC du midazolam oral (un substrat du CYP3A4) de respectivement 47 % et 65 % lors de sa co- administration avec des doses répétées de dabrafenib.

Le traitement par Dabrafenib 10 mg doit être initié et supervisé par un médecin expérimenté dans l'utilisation des traitements anticancéreux.

Avant de prendre Dabrafenib 10 mg les patients doivent avoir la confirmation par un test validé, que leur tumeur est porteuse de la mutation BRAF V600E.

Dabrafenib 10 mg est utilisé en association au trametinib en poudre pour solution buvable. Veuillez vous référer au Résumé des Caractéristiques du Produit (RCP) pour la posologie du trametinib en poudre pour solution buvable.

Dabrafenib 10 mg ne doit pas être remplacé par d'autres formes de dabrafenib, la bioéquivalence entre les formes de trametinib n'ayant pas été montrée (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques)

Posologie

La dose recommandée par prise de Dabrafenib 10 mg, deux fois par jour est déterminée par l'âge et le poids( Tableau 1).

Tableau 1 Schéma posologique de Dabrafenib 10 mg en fonction de l'âge et du poids

3 ans.

Jeter les comprimés non utilisés dans les 3 mois après la première ouverture du flacon.

A conserver à une température ne dépassant pas à 25°C. A conserver dans l'emballage d'origine à l'abri de l'humidité.

Sans objet.

Il n'y a pas d'antidote spécifique en cas de surdosage. En cas de surdosage, le patient doit recevoir un traitement symptomatique approprié et une surveillance adéquate si nécessaire.

Classe pharmacothérapeutique : Agent antinéoplasique, inhibiteurs de protéine kinase, inhibiteurs de la sérine-thréonine kinase B-Raf (BRAF), code ATC : L01EC02.

Mécanisme d'action

Le dabrafenib est un inhibiteur des protéines kinases RAF. Les mutations oncogéniques de BRAF conduisent à une activation constitutive de la voie RAS/RAF/MEK/ERK. La mutation BRAF la plus couramment observée est la mutation V600E, qui a été identifiée chez 19 % des patients pédiatriques atteints d'un gliome de bas grade et chez environ 5 % des patients pédiatriques atteints d'un gliome de haut grade.

Les données précliniques issues de tests biochimiques ont démontré que le dabrafenib inhibait la forme activée des protéines kinases BRAF porteuses de mutations au niveau du  codon  600  (Tableau 5).

Tableau 5 Activité inhibitrice du dabrafenib sur les protéines kinases RAF

Association au trametinib

Le trametinib est un inhibiteur allostérique, réversible et hautement sélectif de l'activation du signal régulé par MEK 1 (mitogen-activated extracellular signal regulated kinase 1) et MEK2 et de l'activité des kinases. Les protéines MEK sont des composants de la voie régulée par la kinase ERK (extracellular signal related kinase). Ainsi, trametinib et dabrafenib inhibent deux kinases de cette  voie, MEK et RAF, conduisant ainsi à l'inhibition concomitante par l'association de la voie de signalisation. L'association de dabrafenib au trametinib a montré une activité anti-tumorale in vitro sur les lignées cellulaires de mélanome BRAF V600 mutées et retarde l'apparition de résistance in vivo des xénogreffes de mélanome BRAF V600 mutées.

Les propriétés pharmacocinétiques du dabrafenib ont principalement été déterminées chez des patients adultes à partir de la formulation solide (gélules). La pharmacocinétique du dabrafenib après administration unique ou répétée ajustée  en  fonction  du  poids  a  également  été  évaluée  chez  243 patients pédiatriques. L'analyse pharmacocinétique de la population a inclus 61 patients âgés de 1 à < 6 ans, 77 patients âgés de 6 à 11 ans et 105 patients âgés de 12 à < 18 ans. La clairance était comparable à la clairance chez les patients adultes. Le poids a été identifié comme une covariable significative de la clairance du dabrafenib. L'âge n'était pas une covariable additionnelle significative. Les expositions pharmacocinétiques au dabrafenib à la posologie recommandée ajustée en fonction du poids chez les patients pédiatriques se situaient dans les limites de celles observées chez les adultes.

Absorption

La suspension de dabrafenib sous forme de comprimés dispersibles était absorbé rapidement, avec un temps médian pour atteindre la concentration plasmatique maximale de 1,5 heures après l'administration. La biodisponibilité absolue orale moyenne des gélules de dabrafenib était de 94,5 %. Il est attendu que la suspension ait une biodisponibilité diminuée de 20 %. A partir des données venant de patients adultes avec la forme gélule, une diminution de l'exposition a été observée avec les doses répétées, probablement due à l'induction de son propre métabolisme. Le rapport moyen d'accumulation des ASC J18/J1 était de 0,73. L'exposition au dabrafenib (Cmax et ASC) a augmenté de façon proportionnelle à la dose entre 12 et 300 mg après l'administration d'une dose unique, mais l'augmentation était moins proportionnelle à la dose après l'administration répétée de deux doses par jour.

Dans l'étude pivot pédiatrique, la moyenne géométrique à l'état d'équilibre de la Cmax et l'ASC(0t) étaient de 1330 ng/ml (93,5 %) et 4910 ng*hr/ml (54,0 %) dans la cohorte gliome de bas grade et de 1520 ng/ml (65,9 %) et 4300 ng*hr/ml (44,7 %) dans la cohorte GHG.

In vitro, le dabrafenib est un substrat de la glycoprotéine P humaine (Pgp) et de la protéine BCRP humaine. Toutefois, ces protéines de transport ont un impact minime sur la biodisponibilité orale et l'élimination du dabrafenib et le risque d'interactions médicamenteuses cliniquement significatives avec les inhibiteurs de la Pgp ou de la BCRP est faible. Ni le dabrafenib, ni ses 3 principaux métabolites ne se sont révélés être des inhibiteurs de la Pgp in vitro.

Bien que le dabrafenib et ses métabolites, l'hydroxy dabrafenib, le carboxy dabrafenib et le déméthyl dabrafenib, soient des inhibiteurs in vitro du polypeptide humain de transport d'anions organiques (OAT) 1 et OAT3, et que le dabrafenib et son métabolite déméthylé se trouvent être des inhibiteurs in vitro du polypeptide humain de transport de cations organiques 2 (OCT2) le risque d'une interaction médicamenteuse au niveau de ces transporteurs est minime sur la base de l'exposition clinique au dabrafenib et de ses métabolites.

Effets de la nourriture

L'administration du dabrafenib (formulation en gélule) avec de la nourriture a réduit sa biodisponibilité (Cmax et ASC diminuées respectivement de 51 % et 31 %) et retardé l'absorption de dabrafenib par rapport à un état à jeun dans une étude menée chez des volontaires sains adultes. Bien que les données pour la formulation comprimé dispersible ne soient pas encore disponibles, il est attendu que l'effet de la nourriture sur la formulation en comprimé dispersible soit de même ampleur.

Dabrafenib 10 mg a une influence mineure sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. L'état clinique du patient et le profil des réactions indésirables du dabrafenib doivent être pris en compte lors de l'évaluation de la capacité du patient à effectuer des tâches qui font appel au discernement ou à des aptitudes motrices ou cognitives. Les patients devront être informés du risque potentiel de fatigue, de sensations vertigineuses ou de problèmes oculaires qui peuvent affecter ces activités.

Aucune étude de carcinogénicité n'a été réalisée avec le dabrafenib. Le dabrafenib n'était pas mutagène ou clastogène dans les tests in vitro réalisés sur des bactéries et des cellules de mammifères en culture et dans un test in vivo conduit sur des micronoyaux chez des rongeurs.

Dans les études combinées de fertilité, de développement précoce embryonnaire et embryo-foetal chez les rats, de nombreux corps jaunes ovariens étaient réduits chez les femelles gravides à la dose de 300 mg/kg/jour (soit environ 3 fois l'exposition clinique humaine sur la base de l'ASC), mais aucun effet n'était observé sur les cycles oestraux, l'accouplement ou les indices de fécondité. Des toxicités sur le développement, dont la létalité embryonnaire et les défauts de communication interventriculaire et les modifications de la forme du thymus, ont été observées à la dose de 300 mg/kg/jour, ainsi qu'un retard de développement du squelette et un poids foetal réduit à des doses ≥ 20 mg/kg/jour (≥ 0,5 fois l'exposition clinique humaine sur la base de l'ASC).

Aucune étude de fertilité masculine n'a été réalisée avec le dabrafenib. Toutefois, dans les études à doses répétées, une dégénérescence/déplétion testiculaire a été observée chez des rats et des chiens (≥ 0,2 fois l'exposition clinique humaine sur la base de l'ASC). Les modifications testiculaires observées chez le rat et le chien étaient toujours présentes après une période de récupération de4 semaines (voir la rubrique Fertilité, grossesse et allaitement).

Des effets cardiovasculaires, tels qu'une dégénérescence/nécrose coronarienne et/ou une hémorragie, une hypertrophie/hémorragie mitrale et une prolifération fibrovasculaire auriculaire ont été observées chez des chiens (≥ 2 fois l'exposition clinique chez l'Homme sur la base de l'ASC ). Une inflammation focale périvasculaire/artérielle a été observée au niveau de divers tissus chez la souris, et une augmentation de l'incidence de la dégénérescence artérielle hépatique et de la dégénérescence cardiomyocytaire spontanée avec inflammation a été observée chez le rat (cardiomyopathie spontanée) (≥ 0,5 et 0,6 fois l'exposition clinique chez l'Homme respectivement, chez le rat et la souris). Des effets hépatiques, incluant nécrose et inflammation hépatocellulaires ont été observés chez la souris (≥ 0,6 fois l'exposition clinique chez l'Homme). Une inflammation bronchoalvéolaire a été observée chez plusieurs chiens, à des doses ≥ 20 mg/kg/jour (≥ 9 fois l'exposition clinique humaine sur la base de l'ASC) et était associée à une respiration superficielle et/ou difficile.

Des effets hématologiques réversibles ont été observés chez des chiens et des rats recevant du dabrafenib. Dans les études conduites sur 13 semaines au maximum, des diminutions de la numération réticulocytaire et/ou de la masse des globules rouges ont été observées chez des chiens et des rats (≥ 10 et 1,4 fois l'exposition clinique chez l'Homme, respectivement).

Dans les études de toxicité juvénile conduites chez des rats, des effets sur la croissance (raccourcissement des os longs), une toxicité rénale (dépôts tubulaires, incidence augmentée des kystes corticaux et de la basophilie tubulaire, augmentations réversibles des taux d'urée et/ou de créatinine), et une toxicité testiculaire (dégénérescence et dilatation tubulaire) ont été observés (≥ 0.2 fois l'exposition clinique chez l'homme adulte, sur la base de l'ASC).

Le dabrafenib était phototoxique dans un test in vitro de fixation du colorant rouge neutre « 3T3 NRU » (neutral red uptake) réalisé sur des fibroblastes de souris et lors d'une étude in vivo de phototoxicité chez des souris glabres à des doses orales ≥ 100 mg/kg (> 44 fois l'exposition clinique chez l'Homme, sur la base de Cmax).

Association au trametinib

Au cours d'une étude chez le chien, dans laquelle dabrafenib et trametinib ont été administrés en association pendant 4 semaines, des signes de toxicités gastro-intestinales et une diminution de la cellularité lymphoïde du thymus ont été observés à une exposition plus faible que chez les chiens recevant trametinib seul. Les autres toxicités étaient similaires à celles observées dans les études comparables en monothérapie.

Pour l'administration de ce médicament, veuillez vous référer au guide de préparation et d'administration du traitement Dabrafenib comprimé dispersible pour suspension buvable.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Comprimé dispersible.

Comprimé blanc à légèrement jaune, rond, biconvexe de 6 mm portant l'inscription « 8 » sur une face.

Flacon en polyéthylène haute densité (PEHD) équipé d'un bouchon scellé par induction équipé d'une sécurité enfant et avec un dessicant en gel de silice.

Chaque flacon contient 35 comprimés dispersibles et une capsule de dessicant. Les patients doivent être informés de conserver la capsule de dessicant dans le flacon et de ne pas l'avaler.

Chaque comprimé dispersible contient du mésylate de dabrafenib équivalent à 10 mg de dabrafenib.

Excipient à effet notoire

Chaque comprimé contient moins de 0,00078 mg d'alcool benzylique.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique Liste des excipients.

Mannitol (E421)
Cellulose microcristalline (E460)
Crospovidone (E1201)
Hypromellose (E464)
Acésulfane de potassium (E950)
Stéarate de magnésium (E572)
Arôme artificiel de baies (maltodextrine, propylène glycol [E1420], arômes artificiels, citrate de triéthyle [E1505], alcool benzylique [E1519]
Dioxyde de silice colloïdale (E551)